FDA的抗微生物药物咨询委员会以13票对10票的投票结果建议对莫奈拉韦进行紧急授权

美国食品和药物管理局的一个顾问小组周二勉强同意使用默克和 Ridgeback Biotherapeutics 的口服 Covid 治疗药，尽管对该药的有效性、安全性以及它是否会帮助病毒变异成更危险的变种存在疑问。

FDA 的抗微生物药物咨询委员会以 13 票对 10 票的投票结果建议紧急授权莫奈拉韦，这是一种口服抗病毒药物，最初被誉为抗击新冠病毒的潜在游戏规则改变者，因为它可以在家中服用，而不是像其他治疗一样在医院服用。它旨在治疗患有严重疾病高风险的轻度至中度 Covid-19 症状的成年人。在症状出现后的五天内，每 12 小时服用一次 800 毫克的药丸。

该药物需要获得 FDA 和疾病控制与预防中心的最终授权，才能在紧急情况下向公众提供。FDA 不必接受专家组的建议，但它经常这样做。

艰难的投票

咨询委员会的许多成员将投票描述为一场艰难的投票，他们必须仔细权衡一种可以帮助最危险人群的药物的风险和收益，但提出了许多悬而未决的问题。几位委员会成员建议重新审查默克的紧急使用授权，如果以后有另一种治疗方法可用，则可能会撤销该授权。

“这显然是一个非常艰难的决定，”匹兹堡大学医学院传染病学部儿科移植专家迈克尔格林博士在投票支持该药物时说。他说，由于缺乏治疗 Covid 高危人群的可用疗法，这促使他支持默克公司的紧急申请。然而，他建议将药物仅限于最有可能感染严重 Covid 的未接种疫苗的人。

犹他大学医学院的传染病专家 Sankar Swaminathan 博士投票反对支持默克的药物，因为其疗效“充其量是适度的”。Swaminathan 还表示，他担心这种药物对人类 DNA 的潜在影响没有得到充分了解。

关于出生缺陷的问题

“鉴于受影响的潜在人口众多，尚未充分研究对潜在出生缺陷产生广泛影响的风险，尤其是对男性的延迟影响，”他说。

默克最初表示，该药物在预防住院和死亡方面的有效性超过 50%，但周二提交给 FDA 的更完整的一组数据指出，该药物的有效性仅为 30%。

FDA 和默克都建议不要在儿童和孕妇中使用该药物。Molnupiravir 被发现对怀孕大鼠的胚胎是致命的，还会导致出生缺陷和降低胎儿体重。数据显示，它还导致了其他干扰幼崽骨骼生长的缺陷，以及其他异常。

Molnupiravir 的作用是促使导致 Covid 发生变异的病毒产生错误，从而抑制其复制和传播的能力。然而，一些医生和科学家担心，这也可能使病毒发生变异，从而降低疫苗和治疗的效果。

逃避突变的担忧

“即使概率非常低，万分之一或十万分之一，这种药物会诱导我们所拥有的疫苗没有涵盖的逃逸突变体，这实际上对整个世界来说可能是灾难性的，”首席执行官詹姆斯希尔德雷斯博士田纳西州纳什维尔梅哈里医学院的教授告诉专家组。

默克公司临床研究高级副总裁 Nicholas Kartsonis 表示，该公司没有关于这种突变可能演变的数据。然而，Kartsonis 指出，与临床试验中的安慰剂组相比，默克公司并未发现刺突蛋白发生异常变化的速度有所增加，该病毒用于附着在人体细胞上。Hildreth 告诉 Kartsonis，默克公司有责任估计逃逸突变体的可能性。

Kartsonis 说：“我们正在探索使用当前可用的公共 SARS CoV-2 对数据库进行测序以监测复制酶复合体和刺突蛋白中这些新变体的出现的可行性。”

病毒的进化

FDA 的高级病毒学审查员帕特里克·哈林顿 (Patrick Harrington) 表示，尚不清楚与莫努匹韦相关的刺突蛋白的变化是否会在更广泛的范围内对病毒的进化产生重大影响。

Harrington 告诉专家组说：“为了使 molnupiravir 能够影响经过治疗的个体之外的 Sars-CoV-2 进化，这些变体还必须是可传播的，目前我们不知道这是否有可能在很大程度上实现。”

默克公司于 10 月向 FDA提交了申请，要求 FDA 在紧急情况下授权莫奈拉韦。到目前为止，还没有任何口服抗病毒药物被批准用于治疗 Covid。辉瑞同样也在寻求批准其自己的口服 Covid 治疗药片，该药片表示，当与一种流行的 HIV 药物一起使用时，该药片在预防住院和死亡方面的有效率为 89%。

默克公司在周二向 FDA 咨询委员会提交的初始申请和报告中表示，在对 762 名患者进行的中期分析中，该药丸在降低住院或死亡风险方面的有效率为 50%。然而，据该公司称，对大约 1,400 名参与者的全部人群的分析显示，有效率较低，仅为 30%。

Kartsonis 告诉 FDA 咨询委员会，根据对 762 名参与者的中期分析，molnupiravir 显着降低了临床试验期间住院或死亡的风险，10 例死亡中有 9 例发生在未接受药物治疗的安慰剂组。

根据 Kartsonis 的说法，默克公司在临床试验期间没有发现任何与莫奈拉韦相关的安全问题。他说，少数患者出现腹泻、恶心和头晕。

暴涨迫在眉睫

Kartsonis 说：“我们的医院目前有超过 50,000 名美国人正在与这种疾病作斗争，随着我们进入冬季，另一次激增迫在眉睫，这可能是在新出现的担忧变种的背景下。”他补充说：“我们仍然迫切需要在门诊环境中治疗 COVID 19 的新型有效且耐受性良好且给药方便的疗法。”

FDA 传染病药理学和毒理学部门的研究官员 Mark Seaton 告诉顾问小组，大鼠胎儿的眼睛、肾脏和骨骼畸形表明，如果对孕妇服用莫诺匹韦，可能会对人类胎儿造成伤害。然而，据西顿说，在动物身上观察到的异常骨骼和软骨形成被认为与成年人无关。

不道德的否认

CDC 出生缺陷部门的医疗官员珍妮特·克拉根 (Janet Cragan) 博士说，考虑到潜在的副作用，在怀孕期间开出莫奈拉韦是不道德的，但拒绝给患有 Covid 的孕妇服用这种药物也是有问题的。

“我不确定你是否可以从道德上告诉患有 Covi-19 的孕妇，如果她决定这是她需要的药物，她就不能服用这种药物，”克拉根在投赞成票之前说，并指出她的观点不代表 CDC .

她说：“怀孕本身可以被认为是发展为严重 Covid 疾病的危险因素。”“我们知道呼吸系统疾病的严重程度会随着怀孕的进展而增加，并且可能危及生命，而 Covid 确实如此。”

减少伤害

梅哈里医学院的首席执行官希尔德雷斯博士明确表示反对。

“我们是否希望通过使用这种药物将母亲的风险降低 30%，同时使胚胎和胎儿面临更高的伤害风险?我的回答是否定的，”希尔德雷斯说。“而且在任何情况下我都不会建议孕妇服用这种药物。”

FDA 遗传和分子毒理学部主任罗伯特·赫夫里希 (Robert Heflich) 表示，莫奈拉韦在临床环境中改变人类基因的风险很低。据默克公司称，一项对大鼠的研究表明，啮齿动物的肝脏或骨髓中的突变频率没有增加。

然而，该研究是作为先前使用啮齿动物进行的调查的后续行动而进行的，该调查对莫奈拉韦是否会影响 DNA 尚无定论。在使用细菌和仓鼠细胞进行的体外研究期间，发现 Molnupiravir 会影响遗传物质。